由明湖广川贵总督：李化龙，统帅八路大军，其中；川军分四路、黔军分三路、楚军分一路，明贵州总镇巡抚：郭子章，驻守贵州承宣布政使司贵阳府、明湖广总镇巡抚：支可大，移驻铜仁府就近督阵。

2月12日，明军分道并进，每路约为三万人马，官兵十分之三，土司兵十分之七，明湖广川贵总督自将中军策应，经过一百一十四天激战。

2月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，率领明湖广总镇左参将：陈良玭，与播州叛乱首领：杨应龙，之子：杨朝栋，交战，贼军受挫，逃到龙溪山会和其余叛军继续抵抗明军。

明湖广总镇总兵在安抚完苗民之后，就进军龙溪山，在侦察后又得知敌人有埋伏，随即就命令明广州左卫海防右参将：陈策，用火器攻打，叛军居高临下。

但明湖广总镇总兵却悍不畏死，首先登山，杀死后退的校旗官示众，还命众将士奋勇而战，敌军大败而逃。

其中明湖广总镇总兵的两个左右参将追击而去，中叛军埋伏战死。

于是明湖广总镇总兵就招募了敢死队，跟随明赤水卫把总：吴应龙，等人猛攻，叛军逃到山顶，晚上又逃到袁家渡。

次日，又被湖广明军击败，至此四牌的匪徒全部被消灭。

2月18日，贵州承宣布政使司皮林里百姓：吴国佐，桀黠无赖，其叔：吴大荣，因叛变被杀，吴国佐却收其妻，为此而遭官府的紧急追捕。

可吴国佐本有异志，得到官府将逮捕后，他集众起事自称为「天皇上将」其党石纂太，自称〈太保〉还杀明五开卫百户：黄钟普，等又与吴国佐合攻入上黄堡。

于是明五开卫左参将：黄冲霄、明永从县守备：张世忠，等统兵讨伐，但吴国佐诈降设伏，使得明五开卫左参将大败。

随后吴国佐追至永从县，杀死明永从县守备等千余人，并劫掠附近屯、堡七十余座，还焚烧五开卫南城，又攻陷了永从县，并出兵围攻中潮守御千户所。

3月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，得知贼首：张佑、谢朝俸、石胜俸，等人在七牌野猪山安营，便连夜行军渡过乌江抵达苦练坪，在前后夹击之下，敌军逃入深山老林之中。

随后明湖广总镇总兵便进入苦菜关，却听闻前任明贵州总镇总兵：童元镇，在乌江战败的消息？让他顿时心生恐惧。

在请求撤退后，但被明湖广川贵总督给否定。

于是明湖广总镇总兵就进军楠木桥，驻扎在湄潭河，而匪徒全都聚集在青蛇屯、长坎屯、玛瑙屯、保子屯，四座屯子里，地势都很险要，明湖广总镇总兵首先攻击其余三屯，然后在进攻青蛇屯。

此时明湖广总镇左参将：陈良玭，也来会师，还被调到青蛇屯后埋伏。

另外又派一支部队把守板角关，防止敌人逃跑，经过三天苦战，明军攻占了三屯，又用重金收买不怕死的人，从玛瑙屯后面爬着树藤到山后，架起虎蹲炮开火。

此举吓得叛军大乱，在明军奋战之下，全歼了七牌的匪徒。

然而明湖广总镇左参将统兵进剿失利，退驻到湖广承宣布政使司靖州，而当前明军方正集结大军征讨四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已无暇对付叛贼天皇上将：吴国佐，让其势力益张。

同时明四川总镇总兵：刘綎，进军重庆府綦江县连破楠木山和羊简台、三峒天险又打败叛贼首领：杨应龙、杨朝栋，所统的苗军。

而巾帼英雄：秦良玉，与丈夫明石柱宣抚使：马千乘，率兵攻下金筑七寨同酉阳宣抚使司土司军一起攻下桑木关为南川路战功第一，其他几路明军也都取得胜利。

其后明四川总镇总兵又攻占了娄山关，而叛贼首领则率领苗军决一死战又败。

接着明湖广总镇总兵又分兵六路，攻克了大小三渡关，乘胜直达海龙屯之下，这时明四川总镇总兵已占据播州宣慰使司天险之地；龙爪屯、海云屯、海龙屯，与各路明军合围，又破大城县，各路明将都聚集攻击海龙屯前阵。

唯独明贵州宣慰使兼贵州布政司左参议、怀远将军领定远侯：安疆臣，在后方攻击，战局了四十多天还相持不下。

其中贵州宣慰使司部众还接受播州宣慰使司叛军的重礼贿赂，偷偷地把明军火器辎重送给叛军。

此事被明湖广总镇总兵知晓后，当即就勒令明贵州宣慰使后撤三十里，湖广明军也转移到别处，并在距离海龙屯一丈多远的地方安置了一百多个铁牌，使叛军强劲的弓箭失去了作用。

还用竹子削成箭板安放在栅栏前面，使得叛军每天晚上出来作乱，都被竹箭板钉伤。